[보고서]IY-81149위궤양치료제의임상연구 (2024)

초록 ▼

현대인의 스트레스와 환경적 변화로 인해 야기되는 소화성 궤양에 증가로 인해 소화성 궤양 치료제의 시장은 단일 품목으로 세계 최대 시장을 점유하고 있는 실정이며 현재 오메프라졸이 이 시장에서 주도적인 역할을 하고 있다. 따라서 본사에서는 위궤양치료제의 개발에 착수하게 되어 계속적인 개발을 수행하고 있다. IY-81149는 기존의 오메프라졸보다 뛰어난 효과와 안전성을 바탕으로 하여 세계적인 신약으로서의 가치가 있는 것으로 판단되며 향후 전 세계 소화성 궤양 치료제 시장의 확보를 그 목표로하고 있다.
1 차년도에 IY-81149의

현대인의 스트레스와 환경적 변화로 인해 야기되는 소화성 궤양에 증가로 인해 소화성 궤양 치료제의 시장은 단일 품목으로 세계 최대 시장을 점유하고 있는 실정이며 현재 오메프라졸이 이 시장에서 주도적인 역할을 하고 있다. 따라서 본사에서는 위궤양치료제의 개발에 착수하게 되어 계속적인 개발을 수행하고 있다. IY-81149는 기존의 오메프라졸보다 뛰어난 효과와 안전성을 바탕으로 하여 세계적인 신약으로서의 가치가 있는 것으로 판단되며 향후 전 세계 소화성 궤양 치료제 시장의 확보를 그 목표로하고 있다.
1 차년도에 IY-81149의 안전성, 내약성 및 약동학적 특성평가를 위한 정상인에서의 임산 I상 단회투여와 반복투여시험을 진행하여 시험물질의 안전성, 내약성등을 탐색하고자 단회투여 및 반복투여를 용량별로 측정하고, 약리연구로 Rat에서 *PAF유발 궤양에 대한 효과 * Aspirin 유발궤양에 대한 효과 * Histamine 유발 궤양에 대한 효과 * 암모니아 유발 궤양에 대한 효과 * IY-81149의 위점막 보호작용 * 연속투여 효과 * Fistular rat에서 Histamine 유발 증가된 위산분비에 대한 IY-81149의 약리학적 효과를 검토하였고, 제제연구로는 IY-81149의 원료 및 제제에 관한 최적처방 확립 및 안정성 시험을 수행하였으며, 임상연구와 제제화 연구를 위한 대량합성과 공정연구도 추진하였다.
2 차년도에는 임상 IIa상 시험과 주산수유기 및 최기형성 시험등 생식독성시험, H. Pylori 항균력 시험을 진행하여 임상 IIa 시험을 완료함으로써 3 차년도에는 신약허가를 위한 폭넓은 임상 시험을 계속 수행하여 현재 국내 임상 실시 허가 기관인 식품의약품 안정 청에서 위궤양 및 십이지장 궤양환자에 대한 임상 제 2상 시험 실시 허가를 신청, 심사 중이다.
임상 시험의 성질상 많은 시간과 검토가 이루어져야 하는 이유로 일부 실험들이 추가로 진행되거나 일정이 조정되어 임상 실시의 최적의 자료 확보를 위해 진행되어 왔으며, 임상 실시허가와 동시에 국내 임상을 실시하여 향후 위궤양 치료제 시장을 공략할 예정이다.
모동물 및 태자발생에 미치는 영향을 조사하기 위해 이루어진 생식독성 시험은 0, 500 및 1000mg/kg의 용량으로 각 군당 25마리의 Sprague-Dawley계통의 교미확인된 암컷 랫드에 기관형성기 (임신 6일부터 임신 15일)동안 1일 1회씩 반복 경구투여하여 얻어는데 모동물의 일반 증상, 체중, 사료섭취량, 부검소견 및 장기중량에 있어서 시험물질의 투여에 기인한 것으로 사료되는 변화는 관찰되지 않았다. 모동물의 제왕절개와 태자의 내부장기 및 골격검사에 있어서 시험물질의 영향은 인정되지 않았다. 결과를 종합하여 볼 때 본 배 태자발생시험에 의한 IY-81149의 무해 용량은 모동물과 태자에 있어서 공히 1000mg/kg이상이라 판정된다.
경구 랫트 수태능 및 초기 배 발생시험에서는 짝짓기전과 짝짓기 기간 63일 동안 IY-81149 320mg/kg/day투여시 투여1일째부터 4일째까지 체중변화의 감소로 나타나는 약간의 독성을 보였으나, 그후 대조군과 유사하였다. 320mg/kg/day투여 용량으로 짝짓기전 최소 3주 짝짓기기간과 임신 17일까지의 투여에서 대조군과 비교해 중요한 외부와 내장의 비정상을 지닌 태자수(5)의 증가가 있었다. 30과 80mg/kg/day 암, 수 모든 투여 군에서 투여와 관련된 독성은 없었다. 발생 독성의 NOAEL은 80mg/kg/day로 생각된다. 암컷과 수컷의 NOAEL은 320mg/kg/day이며, 발생독성의 NOAEL은 80mg/kg/day로 생각된다.
H. pylori 항균력시험은 1차년도에 본 서울대학교 병원을 방문하여 위 내시경을 시행한 환자 중 십이지장 궤양으로 진단을 받고 CLO test에서 양성으로 판정 받은 환자의 위전정부로부터 위내시경을 통하여 채취한 3점의 위점막으로부터 분리된 균주들에 대하여 병독유전자 검사와 Vacuolating cytotoxin유무를 확인하는 Cytaassay를 실시하였다. 총 43균주가 1차로 선발되었고, H. pylori 선택배지로 자주 사용되고 있는 Skirrow medium(7% horse serum, Brucella medium base, Skirrow's supplements(Vancomycin 10mg/L, Trimethoprim 5mg/L, Polymyxin B 2,500IU/L))에 1차로 선발된 43균주를 접종하여 $37^{\circ}C$ 10% CO2 incubator에서 72시간 동안 배양하여 성장한 20균주(Table. B)를 선발하여 항균력 실험에 사용 하였다. 실험 결과 단독사용시, 항생제 한 가치와 병용한 이제요법 그리고 두개의 항생제와 병용한 삼제요법 모두에서 IY-81149의 항균력이 omeprazole 보다 우수함을 알 수 있었다. 따라서 IY-81149는 위산억제제로서 탁월한 효과를 보일 뿐 아니라 소화성 궤양의 발병 및 재발과 깊은 관련을 갖고 있는 Helicobacter pylori 의 치료에도 역시 탁월한 효과를 보일 것으로 기대된다. Helicobacter pylori 에 대해 우수한 항균력을 가진 새로운 proton pump inhibitor인 IY-81149는 기존의 삼제요법에 반응하지 않아 Helicobacter pylori 제균에 실패했던 일부의 환자들에서 효과적인 Helicobacter pylori 박멸을 기대해 볼 수 있을 것으로 사료된다.

Abstract▼

Proton pump inhibitor (PPI) have been established as the new "gold standard" for traditional acid inhibitory treatment of so called "peptic" disease. Due to the high antisecretory and ulcer-healing potency of omeprazole, no major improvements of the efficacy in ulcer healing and pain relief wasexpec

Proton pump inhibitor (PPI) have been established as the new "gold standard" for traditional acid inhibitory treatment of so called "peptic" disease. Due to the high antisecretory and ulcer-healing potency of omeprazole, no major improvements of the efficacy in ulcer healing and pain relief wasexpected. Until now, omeprazole was the best drug for gastroduodenal ulcer. But now days some of the more safe and powerful drugs became visible as pro-drug forms.
IY-81149 is a new drug, chemically related to Omeprazole, that belongs to a new class of antisecretory compounds, the substituted benzinudazole, that suppress gastric acid secretion through specific inhibition of the H+/K+ ATPase enzyme system at the secretory surfaces of gastric parietal cells. Because this enzyme system is regarded as the acid (proton) pump within the gastric mucosa, Omeprazole and its successors were coined proton pump inhibitor, in that it blocks the final step of acid production.
The acetic acid-induced chronic ulcer in rats was also used. Groups of six 8-weeks old male Sprague-Dawley rats were used and nine animals were used as control. The subserosal injection of 20 1 30% acetic acid was made to the border of the corpus and antrum in the ventral wall of no-fasted rats. The test drugs were given orally (10, 30 and 50 mg/kg), twice daily, for the first 8 days and one on the 9th day, these rats were sacrificed. The stomach was incised along the larger curvature and examined for erosions. The EB50 was calculated at 5.5 mg/kg for IYcompared to 20.0 mg/kg for omeprazole. IYinhibition rates were 57, 67 and 74% compared to 50, 51 and 72% for omeprazole at concentrations of 10, 30 and 50 mg/kg respectively.
The effect of IY1149 was investigated in the pentagastrin-induced gastric secretion test in 8-weeks old male Sprague-Dawley rats. Rats deprived of food but allowed free access to water for 24 hours prior to the experiment were used. Laparotomy was followed by ligation of the pylorus under ether anesthesia 0, 2, 3, 4, 5 and 7 hours after test drugs were administered orally. The gastric juice was collected one hour after pylorus ligation and analyzed for volume and acid output by titration with 0.02 N NaOH to pH 7.0 Pentagastrin was administered intravenously at 60 g/kg 30 minutes before pylorus ligation. Both IY81149 and omeprazole significantly decreased the acid output at all times and inhibition rates were similar.
In another experiment of the basal gastric secretion in groupsof 8-weeks old male Sprague-Dawley rats, the test drugs were administered orally at doses of 0, 3, 10 and 30 mg/kg. After one hour, 12 hours and 24 hours, a laparotomy was performed, the pylorus was ligated and the abdomen was sutured. Five hours after pylorus ligation, the gastric content was collected and analyzed for volume and acid output. One hour after test drug administration, the volume of gastric juice and the acid output were significantly different from control at all doses of IY81149 (p < 0.01) whereas they reached that critical level of significance only at the two higher doses of omepragole (pand pAfter 12 hours, inhibition of volumeand acid output were significantly different from control at the two higher doses of IY81149 (p < 0.05). Similar results were obtained for omeprazole with regard to volume (p < 0.05 and p < 0.01) while acid output inhibition were significantly different from control at all three doses (p < 0.05). After 24 hours, none of the inhibitions were significantly different from control whereas inhibition of the gastric volume was significantly higher at the two higher doses of omeprazole (p < 0.01) and at the intermediate dose for acid output (p < 0.05).
The effect of IYwas investigated in a model of histamine induced gastric secretion in groups of 10-weeks old male Sprague-Dawley rats. Rats deprived of food but allowed free access to water for 24 hours prior to the experiment were used. The stomach was perfused continuously with saline containing 0.25 mM NaOH, at a rate of 1 ml/ml, using a peristaltic pump. The perfusate was passed over a glass electrode pH meter which recorded the pH on a chart recorder. Histamine (1 mg/kg/h) dissolved in saline was infused intravenously throughout the experiment as a secretagogue. The drugs were injected intravenously or administered intraduodenally.
The ED50 by the intravenous route was calculated at 1.2 mg/kg for IYcompared ta 1.4 mg/kg for omeprazole. Intraduodenally, the corresponding ED50 were 3.9 and 4.1 for IYand omeprazole respectively.
The effect of IYwas investigated in a model of histamine induced gastric secretion in groups of 10-weeks old mate Sprague-Dawley rats. Rats deprived of food but allowed free access to water for 24 hours prior to the experiment were used. Histamine (8mg/kg/h) dissolved in saline was infused intravenously throughout the experiment as a secretagogue. The drugs were injected administered intraduodenally. The ED50 was calculated at 0.1 mg/kg for IYcompared 0.36 mg/kg for omeprazole.
The bactericidal actions of If-81149 were examined by monitoring the turbidity in BHI medium. IY-81149 showed a potent bactericidal effects against H. pylori ATCC 43504, 43529, 43629, NCTC l1637 strains in the combination with amoxicillin and clarithromycin. IY-81149 displayed more increased bactericidal effect than omeprazol, especially with amoxicillin.
Phase I clinical study : LAB BioSyn., a division of LAB international Holdings, which is an approved clinical institute by FDA in Canada. IY-81149 is very safe drug and usual adverse effects of proton pump Inhibitors such as vomiting and nausea were not observed during phase I clinical trials. LAB BioSyn in Canada finished early phase II clinical trial on January 1999. Presently results of clinical study of IY-81149 on GERD (Gastric Esophageal Reflux Disease) group is analyzing at the above institute. In the preliminary study of a few GERD patients, IY-81149 administered at low dose to each person showed more potency than omeprazole.
IY-81149 is expected to be an excellent long acting drug for the treatment of peptic ulcer and gastrointestinal diseases associated with Clincal trials, Helicobacter pylori infection in humans.

목차 Contents

• I. 연구개발결과 요약문 ...4
• 연구개발결과 요약문 ...4
• Project Summery ...6
• II. 총괄연구개발과제 연구결과 ...9
• 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...9
• 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과 ...14
• 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...30
• 4. 총괄연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ...32
• 5. 총괄연구개발과제의 활용계획 ...37
• 6. 첨부서류 ...38
• III. 제1세부연구개발과제 연구결과 (세부자제별로 작성) ...86
• 1. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...87
• 2. 제1세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ...90
• 3. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ...92
• 4. 제1세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...103
• 5. 제1세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ...105
• 6. 제1세부연구개발과제의 활용계획 ...108
• 7. 참고문헌 ...109

참고문헌 (25)

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